Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas: Desafíos y Soluciones en Diagnostico y Pronóstico Molecular

Abstract

Las Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas (NMPC) son trastornos clonales de las células madres hematopoyéticas caracterizados por la proliferación excesiva, expansión y acúmulo de una o más de las líneas mieloides en médula ósea, sin bloqueo en la maduración, se denominan de acuerdo con la línea predominante en la proliferación neoplásica ya sea eritroide, granulocítica o plaquetaria. Con el descubrimiento del gen de fusión BCR::ABL1 o cromosoma filadelfia t(9;22) estas entidades, de acuerdo a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se subdividieron en dos grupos principalmente: BCR::ABL1 positiva que comprende la Leucemia Mieloide Crónica (LMC) y BCR::ABL1 negativa que incluye a la Policitemia vera (PV), Trombocitemia esencial (TE) y Mielofibrosis primaria (MFP). A partir del año 2005, con el descubrimiento de las mutaciones en los genes JAK2, MPL y CALR, se esclareció la patogenia y la heterogeneidad de las bases genéticas de estas neoplasias. La apreciación de conductoras, radica en su direccionamiento hacia un fenotipo específico, con la característica común de activación constitutiva de receptores de citoquinas, de la vía JAK-STAT y otras vías efectoras corriente abajo que controlan la proliferación y el ciclo celular. Junto con estas se encuentran una serie de mutaciones denominadas subclonales o cooperadoras asociadas principalmente a la maquinaria epigenética (TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL, SUZ12, EZH2), señalización (LNK, CBL), espliceosoma (SF3B1, SRSF2, U2AF1), genes supresores de tumores (TP53) y factores de transcripción (NF-E2) las cuales han sido asociadas con un pronostico desfavorable en este grupo de neoplasias.Hasta el año 2006, el diagnóstico de estas neoplasias se centró principalmente en signos clínicos y características morfológicas e inmunofenotípicas en sangre periférica y en medula ósea; gracias al advenimiento de la biología molecular, en los últimos años, ha sido posible la identificación de diferentes marcadores genéticos de gran utilidad para determinar el diagnostico, pronostico y tratamiento. Estas mutaciones se conocen como “drivers” o “conductoras”, porque están directamente implicadas en el desarrollo del fenotipo mieloproliferativo; además se utilizan como criterios diagnósticos mayores de acuerdo a la clasificación actual establecida por la OMS. El panorama genómico de las NMPC BCR-ABL- es más complejo que la búsqueda de mutaciones aisladas, y debe transcender a la implementación de pruebas que integren las mutaciones conductoras y cooperadoras, para ofrecer información precisa sobre la variabilidad fenotípica, la evolución, el pronóstico y la respuesta a la terapia. El análisis mutacional de estos genes es fundamental en la innovación de modelos diagnósticos y pronósticos que permitan integrar las características clínicas, los parámetros hematológicos y la morfología celular con la genética y la biología molecular.